Yetişkin bir insan vücudunda bazı hesaplara göre 100 trilyon, bazı ortalama hesaplara göre de 28 ila 36 trilyon civarında hücre bulunduğunu biliyor muydunuz?[1]
Bu kadar hücre kendi içinde 200’den fazla tipe ayrılmışlar ve birbirleriyle muazzam bir ahenk, koordinasyon ve düzen içerisinde çalışırken acaba haberleşiyorlar mı? Birbirleriyle konuşup anlaşmadan vücut bütünlüğü içindeki ahengi nasıl koruyabilirler? İşte bu akılsız gibi gördüğümüz hücreler farklı haberleşme mekanizmalarını kullanarak birbirleri ile iletişim kurup kendilerine verilen görevleri kusursuz bir şekilde yerine getiriyorlar.
Bu haberleşme sisteminin bir kısmını telgraf sistemine ve günümüzün elektronik ortamındaki kablolu ağlara benzetebiliriz. Sinir hücrelerinin haberleşmesi bu şekilde olmaktadır. Bunun yanı sıra mektup benzeri vazife gördürülen iletişim sistemleri de bulunmaktadır. Buna misal olarak çeşitli hücrelerden salgılanıp kan yolu ile yakın ve uzakta bulunan doku ve organlara tesir eden; hormonlar, antikorlar, interlökin-sitokin dediğimiz bağışıklık sisteminin sinyalleşme vasıtaları ve diğer iletişim molekülleri gösterilebilir.
İşte bu haberleşme vasıtalarından birisi de nispeten yakın bir zamanda keşfedilen ve giderek önemi daha iyi anlaşılan, bir nevi kargo gibi görev yaparak hücreler arasındaki iletişimde rol oynayan eksozom denilen minik keseciklerdir. İnsan bedenindeki trilyonlarca hücrenin her birinde içinde gerçekleşen bu harikulade olaylar bize Fussilet suresinin 53. ayetini hatırlatıyor. “Evet, Biz ileride onlara delillerimizi gerek dış dünyada gerek kendi öz varlıklarında göstereceğiz; tâ ki Kur’ân’ın, Allah tarafından gelen gerçeğin ta kendisi olduğu, onlar tarafından da iyice anlaşılacak. Rabbinin her şeye şahit olması yetmez mi?” Buna aklı başında kim hayır diyebilir ki? Rabbimizin delillerini kendi bedenimizde arama yolculuğuna devam edelim isterseniz.
Eksozomlar
İlk defa 1981 yılında fark edilmelerine ve 1986 yılında ispatlanmalarına rağmen o zamanlar üzerinde yeterince durulmamıştır.[2],[3] Bunun sebebi o yıllarda sadece hücredeki atık maddelerin uzaklaştırılmasına aracılık eden bir mekanizma olduğu zannedilmesiydi. Daha sonraki gözlemler hücrelerden salgılanan keseciklerin aslında üç çeşit olduğunu göstermiştir: Bunlar 1. Apoptotik cisimler, 2. Hücre dışı kesecikleri ve 3. Eksozomlardır. Başlangıçtaki yanılgının sebebi sadece apoptotik cisimlerin yaptığı vazifenin dikkate alınmasıydı. Son yıllarda özellikle kök hücre çalışmaları sırasında eksozomların kritik rolleri görüldü ve önem kazandı.
Çapları 30-200 nm arasında olan bu keseciklerin meydana getirilmesi için hücre zarı önce içeriye doğru çöker sitoplazma içinde bir kesecik şekillenir. Daha sonra bu nispeten daha büyük kesecik içerisinde çok sayıda daha küçük kesecikler yaratılır. Hangi hücreye ait ise bu küçük keseciklerin içerisinde o hücrenin ürettiği çeşitli proteinler, enzimler, lipidler, hücre dışına çıkarılması gereken matriks proteinleri, reseptörler, nükleik asitler ve daha pek çok molekül bulunur. Akılları durduran bir husus da bu kesenin taşıdığı madde ile birlikte hücreden çıktığında, üzerinde gideceği adrese uygun bir şifreye sahip olup varacağı yere yapışacak yapıların bulunmasıdır.
Herhangi bir dokuya ait hücrelerden salgılanan bu kesecikler, tıpkı adresi yazılı bir kargo paketi gibi başta kan olmak üzere idrar, safra, tükürük, beyin omurilik sıvısı ve amniyon sıvısı gibi ortamlarda yüzerek gerekli hücrelere ulaşabilirler. Bu kargodaki her türlü bilgi ilgili hücreye ulaştığında o hücrenin bu bilgiye göre çalıştırılması düzenlenir. Bu moleküler bilgi ile en önemlisi, bağışıklık sisteminin düzenlenmesi sağlanır; genetik bilgi ve diğer metabolik sinyaller icra edilmesi için ilgili dokuya aktarılır.
Keseciklerin Tedaviye Yönlendirilmesi
Keseciklerin bilgi molekülleri taşımadaki rolü anlaşılınca, bunların tedaviye yönelik ajanlar olarak kullanılabileceği görülmüştür. Bugün bazı hastalıklarda hastanın kendi hücrelerinden salgılanan eksozomlar ile tedaviler başlamıştır. İlk çalışmalarda hastanın mezenkimal kök hücrelerinden alınan örnekler laboratuvarda işlenip yeni bilgi ile yüklendikten sonra tekrar hastaya verilmiştir.[4] Farklı bir çalışmada ise trombositten zengin plazma örnekleri laboratuvarda işlenerek tekrar hastaya verilmiştir.[5] Bu işlemler kolay uygulanabilir ve düşük maliyetli olması açısından daha avantajlı gibi görünmektedir.[6] Ancak bu yöntemlerde hastaya hücre verildiği için, başka bir hastaya verilirse bu hücrenin yabancı görülme riski vardır. Hâlbuki içinde hücre bulunmayıp sadece eksozom kesecikleri olan sıvı verildiğinde bu açıdan çok daha avantajlıdır.
Klinikte kullanımları açısından önemli potansiyele sahip olan bu keseciklerin tedavide kullanımı çok yeni olmakla beraber gelecek için ümit vericidir. Öncelikle doku yıkımı ile seyreden hastalıklarda, nörolojik hastalıklar, travmatik beyin hasarı, felç ile seyreden beyin hastalıkları, Parkinson ve Alzheimer hastalıkları gibi bazı beyin hastalıklarının tedavisinde eksozom kullanımı umut vaat etmektedir.
Siroz başta olmak üzere karaciğer hastalıkları, kalb yetmezliği ve koroner arter hastalığı gibi dolaşım sistemi hastalıkları da bu tedavinin hedefi dahilindedir. Kemik ve eklem hastalıklarının tedavisi, cilt hasarlarının tamiri ve yara iyileşmesinin hızlandırılması, kısırlık tedavisi, idrar kaçırma ve cinsî yetersizliği giderme gibi daha pek çok alanda çalışmalar devam etmektedir.
Kanser ve Eksozomlar
Eksozomların kanser hastalığının teşhis ve tedavisinde kullanılabileceğinin anlaşılması bu konuda bir çığır açmış ve yeni umutların doğmasına sebep olmuştur. Sağlıklı hücrelerde olduğu gibi kanser hücrelerinden de eksozomlar salgılanmaktadır. Kanser hücrelerinden normal hücrelere nazaran en az on katından daha fazla eksozom salgılandığı bildirilmektedir. Bu eksozomlar kanser hücresinin moleküllerini ve genetik materyalini ihtiva ettiği için kanserin yayılması ve metastaz gelişmesi kolaylaşmaktadır. Kanser hücrelerinden salgılanan eksozomlar ulaştığı dokuda yeni damar gelişmesini uyarır, bağ dokusunda bazı değişikliklere sebep olur ve böylece kanser kök hücrelerinin tutunacağı müsait zemin oluşmasını sağlar. Tabii ki kesecikler sonunda sağlıklı kök hücrelere ulaştığında onların da kanserleşmesini tetikleyebilir. Ayrıca bu kanser hücresinden salınmış eksozomlar bağışıklık sisteminin baskılanmasında, kanser ilaçlarına karşı direnç gelişmesinde ve bu bilgilerin bütün kanser hücrelerine iletilmesinde de rol oynarlar.
Bu durum iç karartıcı olsa ve kanser eksozomları başa çıkılamaz gibi bir his oluşsa da işleyiş mekanizmasının anlaşılması ile tedavide kullanımları yolunda ufukta yeni ümitler belirmiştir. En başta eksozom sayısının azaltılması, hedef dokulara tutunmalarının engellenmesi, içeriklerindeki bağışıklık sistemini baskılayan moleküllerin bastırılması gibi yaklaşımlar ümit vermektedir. Ayrıca bu kesecikler ile kanser hücrelerine ilaç gönderilmesi de üzerinde çalışılan başka bir yöntemdir. Bütün bu yöntemlerle akciğer, meme, böbrek, prostat, mesane, yumurtalık, endometrium, rahim ağzı ve daha pek çok kanser türü üzerindeki tedavi çalışmaları devam etmektedir.[7],[8]
Kanser dokusu henüz çok küçük boyutlarda iken yüksek hassasiyetle teşhis yapılabilmesi konusunda eksozomlarla bir çığır açılmıştır.[9] Üstelik teşhis için vücut sıvılarının kullanılması çok önemli bir avantaj sağlamıştır. Daha önce bir cerrahi işlem olan biyopsi ile doku örneği alınırken, bu tetkik için kan, idrar ve tükürük gibi vücut sıvıları kullanılmaya başlamış ve “sıvı biyopsi” terimi literatüre girmiştir.[10] Bir mililitre sıvı doku örneğinde sadece birkaç tane tümör hücresi bulunmaktayken, aynı sıvıda 10 milyara kadar eksozom bulunur. Böylece tümör hücresi tespit edilemese bile onlardan salınan eksozomlardaki moleküller ve genetik malzemenin yardımı ile kanserin erken dönemde teşhis edilmesi sağlanır. Ayrıca tedavi sırasında değişik zamanlarda alınan örneklerle hastalığın takibi yapılarak tedavinin nasıl gittiği değerlendirilebilir.
Efendimiz (sallallâhu aleyhi ve sellem) “Şâfi-i Kerim Allah Teâla Hazretleri, her ne hastalık indirmişse onun devasını da indirmiştir.” buyurmaktadır.[11] Bize düşen buna gönülden inanarak gayretli olmak, bilimsel çalışmalar yapmak ve yeni yöntemleri insanlığın hizmetine sunmaktır. Hastalıkların tetkik ve tedavisi için her gün yeni yeni fikirler ortaya atılmakta ve keşifler yapılmaktadır. Yaratılan devanın uzaklarda değil bazen bizzat insanın kendi vücudunda bulunabileceğini müşahede etmek hepimiz için oldukça heyecan vericidir.
[1] Proc. Nat. Acad. Sci. USA. (2023) Sep 26;120(39): e2303077120. doi: 10.1073/pnas.2303077120. Epub 2023 Sep).
[2] Trams, E.G., Lauter, C.J., Salem, Jr. N., Heine, U. (1981): “Exfoliation of membrane ectoenzymes in the form of micro-vesicles”, Biochim Biophys Acta.; 645: 63-70.
[3] Johnstone, R.M., Adam, M., Hammond, J.R., Orr, L., Turbide, C. (1987): “Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)”, J. Biol. Chem.; 262: 9412-20.
[4] Hade, M.D. (2021): “Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes: Applications in Regenerative Medicine”, Cells, 10, 1959.
[5] Saumell-Esnaola, M. (2022): “Isolation of Platelet-Derived Exosomes from Human Platelet-Rich Plasma: Biochemical and Morphological Characterization.” Int. J. Mol. Sci., 23, 2861.
[6] Exomine, https://tlab.com.tr/tlab-yeni-urun-exomine/
[7] Maqsood, Q. (2024): “Exosomes in Cancer: Diagnostic and Therapeutic Applications”, Clin. Med. Insights. Oncol. Jan. 19;18.
[8] Wang, Z. (2024): “Exosomes: a promising avenue for cancer diagnosis beyond treatment”, Front. Cell Dev. Biol. Feb. 13;12.
[9] Li W. (2017): “Role of exosomal proteins in cancer diagnosis”, Mol. Cancer. Aug. 29;16 (1):145.
[10] Cai, X. (2015): “Accessing Genetic Information with Liquid Biopsies”, Trends Genet. Oct.; 31(10): 564-575.
[11] Buhârî, Tıbb 1, Ebu Dâvud, Tıbb 1, (3855); Tirmizî, Tıbb 2, (2039); İbn-i Mâce, Tıbb 1, (3436).
