Bediüzzaman Hazretleri Kur’ân-ı Kerîm’in mucizevî yönünü anlatırken kullandığı ifadesine “Dünya yaşlandıkça Kur’ân-ı Kerîm gençleşiyor” diyerek, kâinat kitabının fihristi hükmündeki her Kur’an âyetinin, ilmî araştırmalara mevzu olmasının insanlık için yeni ufuklar açacağından söz etmektedir. Nahl sûresinin bal arısı ile ilgili 68-69. âyetlerinin son kısmında “Onların karınlarından renkleri çeşit çeşit bir şerbet çıkar ki onda insanlara şifa vardır.” ifadelerinden genellikle sadece balda şifa olduğu anlaşılmış ve arının karınlarının farklı kısımlarındaki bezlerden üretilen arı sütü, balmumu, propolis ve arı zehri üzerinde pek durulmamıştır. Bal arısının zehri üzerinde çeşitli hastalıklara şifa olacağı ümidiyle uzun yıllardır çalışmalar yapılmaktadır.
Binlerce yıl önce Antik Mısır, Yunanistan ve Çin’e kadar geniş bir coğrafyada kullanılmış olan arı zehrini Hipokrat’ın tedavi maksatlı olarak, özellikle de artrit tedavisinde kullandığı bilinmektedir. Arı zehri, apitoksin olarak da bilinir. İşçi bal arıları (Apis mellifera) tarafından üretilen, %80’den fazlası sudan ibaret, berrak, renksiz bir sıvıdır. Zehrin aktif bileşeni olan melittin kuru ağırlığının yarısı kadardır. Tek bir arıdan yalnızca yaklaşık 0,1μg kuru zehir elde edilebilir. Arının haftalık veya aylık ömür süresine ve ırkına göre, mevsim değişikliklerine ve hava sıcaklığına bağlı olarak zehrin terkibinde bazı değişiklikler olabilir. Meselâ, arının melittin muhtevası, yumurtadan çıktıktan yaşının zirvesi olan dört haftalık oluncaya kadar istikrarlı bir şekilde artar, sonra kademeli olarak giderek azalır. Mart ve mayıs aylarında zirveye ulaşan melittin seviyeleri ocak ayında en düşük seviyelerine iner.
Öncelikle, yırtıcı hayvanlar gibi kovanı tehdit edenlere karşı bir savunma mekanizması olarak kullanılır. Arı zehri bileşimi peptidlerden ve enzimatik özelliklere sahip proteinlerden ibaret kompleks yapıda bir sıvıdır. Peptidlerin başında melittin, daha az olarak da apamin ve adolapin gelir. Enzimlerden de fosfolipazlar ve hyoluronidaz en fazladır. Ayrıca, şekerler, aminoasitler, fosfolipidler ve feromonlar gibi birçok düşük molekül kütleli bileşikler de daha az miktarlarda bulunur. Bu moleküller antimikrobiyal, antienflamatuar ve ağrı kesici özellikler gösteren karakterde olduğundan arı zehri artrit, gut, multipl skleroz, kronik ağrı ve cilt rahatsızlıkları için potansiyel bir kullanım vasıtasıdır. Afrika arılarının zehirleri genellikle Avrupa arılarından daha azdır. Arılar normal olarak çok sıkışıp çaresiz kalmadıkları müddetçe sokmazlar, çünkü soktuklarında iğnelerini üzerindeki ters kancalar sebebiyle saplandığı yerden çıkaramaz ve iğneye bağlı olan zehir kesesi ve bazı iç organlar dışarı çıkar ve arının ölümüne sebep olur.
Çok meşhur tıbbî ve biyolojik araştırma dergilerinde bal, balmumu, arı sütü, propolis ve arı zehri üzerinde başta kanser olmak üzere, romatizma gibi çeşitli otoimmün hastalıklar, kısırlık, nörolojik hastalıklar, kalb-damar rahatsızlıkları, dermatolojik problemler, solunum yolları enfeksiyonları ve birçok başka hastalık üzerinde çalışmaları sıklıkla görmekteyiz.
En son gündeme gelen ve ciddi bir araştırma ile delillendirilen bilgilere göre Avustralya’da yapılan çalışmada, bal arısı zehrinin saldırgan ve tedavisi zor meme kanseri hücrelerini hızla öldürdüğü gösterildi. Dr. Ciara Duffy’nin doktora araştırması dâhilinde Perth’teki Tıbbî Araştırma Enstitüsünde yürüttüğü çalışmanın neticeleri “NPJ Precision Oncology” dergisinde yayınlandı.1
Araştırma, belirli bir zehir konsantrasyonunun üçlü negatif meme kanseri ve HER2* ile zenginleştirilmiş meme kanseri hücrelerinin %100’ünü 60 dakika içinde öldürdüğünü, normal hücreler üzerinde ise minimum etki gösterdiğini gösterdi. Dr. Duffy, Batı Avustralya, İrlanda ve İngiltere’de 312 bal arısı ve yaban arısından elde edilen zehri kullandı ve zehrin, meme kanserinin klinik alt tipleri üzerindeki etkisini test etti.
Melittin, hücre zarlarının yapısındaki fosfolipitlere temas ederek yaklaşık 4,4 nanometre çapında delikler açarak hücrelerin ölümüne sebep olan, 26 aminoasitten yapılmış bir peptid molekülüdür. Hücre zarında açılan bu deliklerden su, iyonlar, metabolitler ve diğer moleküller hücre dışına sızarak parçalanmasına ve doku hasarına sebep olurken muhtemelen hücreyi öldüren maddeler de içeri girmektedir. Melittinin hücre zarlarını bozarak ölüme sebep olması yanında apoptozis denilen zararlı hâle gelmiş hücreyi intihara teşvik ederek ölümüne yol açması potansiyeli de gelecek için ümit vermekte ve belirli kanserler de dâhil olmak üzere çeşitli hastalıkların tedavisinde, tümör hücrelerini seçici olarak hedefleyerek onlara zarar vereceği uzun zamandır beklenmekteydi. Araştırmacılar ayrıca melittinin başka bir önemli tesiri daha olduğunu keşfettiler, Dr. Duffy “Kanser hücrelerinin büyümesi ve çoğalması için temel olan ana mesajlaşma veya kanser sinyal yollarını bozduğunu bulduk.” diye müjde vermektedir. Melittin, kanser hücrelerinin çoğalması için sinyal yollarını güçlü bir şekilde kapatmaktadır. Ayrıca, melittinin kemoterapide kullanılan dosetaksel gibi mevcut ilaçlarla birlikte kullanımının tesiri de araştırılmıştır. Kanser hücresi zarlarında oluşturduğu deliklerin, kemoterapik ilaçların hücrelere girmesine izin verdiğini ve bunun da farelerde tümör büyümesini son derece etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiş ancak en uygun uygulama yöntemi, alerjik zarar verici yönleri ve verilebilecek en fazla dozları resmi olarak değerlendirilmediği için yaygın klinik kullanım için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Bilhassa kırmızı kan hücrelerine zarar verme ve hemolize (alyuvarların parçalanıp içindeki hemoglobinin dışarı çıkması) sebep olması yüzünden bu yan etkileri giderme için yapılabilecekler üzerinde durulmaktadır. Tabiî ki kanser hastasına sorsanız, kurtulmak için onlarca arının sokmasına bile dayanırım diyecektir. Ancak tıbbî çalışmalar bu yan tesirler üzerinde de durmayı gerektirir.
Melittinin, melanoma2, glioblastoma3, kemik iliği, dalak ve lösemiyle4 ilgili kanserlerde, ovaryum kanserinde5, rahim boyun kanserlerinde6, pankreas kanal adenocarsinomuyla7 ilgili yapılan çalışmalarda da tesirli olduğu hakkında yayınlar vardır. Bunun yanında bakterilere, mantar ve virüslere karşı da geniş spektrumlu olarak tesirli olduğu hakkında çalışmalar oldukça fazladır. Hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilerin 51 ayrı çeşidi ve hızla büyüyen mikobakteriler üzerinde güçlü antibakteriyel aktivite gösterdiği8 ve kas yenilenmesini artırabildiği3 de gösterilmiştir. Bütün bunlara rağmen güçlü kırmızı kan hücrelerine zarar veren (hemolitik) tesirleri, klinik kullanımını şimdilik sınırlamaktadır.
Peki bu zehrin arıya ne faydası var? Arı zehrinin başlıca fonksiyonu, kovanlarını tehdit eden davetsiz misafirlerin dokularına enjekte edildiğinde onlara zarar verip, acıya sebep olmaktır. Ancak, melittin yalnızca zehir bezinde değil, arının çeşitli patojenlerle enfekte olduğunda diğer dokularında da görülür. Mikropların bulaşmasıyla hastalanan bal arılarında melittin ve diğer bir zehir molekülü olan secapinin miktarındaki artış, zehrin arının bulaşıcı hastalıklardan korunmasında bağışıklık sistemini güçlendiren bir tesiri olduğunu düşündürmektedir.9
Arı zehri bağışıklık cevabını tetiklediğinde histamin ve prostaglandinler gibi iltihaplı kimyevî maddelerin hareketlenmesine yol açar. Bu maddeler, arı sokması bölgesinde görülen kızarıklık, şişlik ve ağrı gibi tipik iltihap belirtilerine sebep olur. Hasarlı dokulardan iltihaplı maddelerin salınması gibi dolaylı tesirler yoluyla ağrı alıcıları aktifleşir ve ağrı sinyallerinin beyne iletilmesi artarak ağrı hissini yoğunlaştırır.
Kanser tedavisinde kemoterapinin önemli yan etkileri insanları caydırmaktadır. Tedavide kullanılan kimyevî bileşiklerin kanser dışı dokulardaki normal hücreler için de toksik olması, hastaların hayat kalitesini bozarak bağışıklık cevabının zayıflamasına ve dolayısıyla hastaların daha fazla enfeksiyona maruz kalmasına sebep olabilmektedir. Bu yüzden, kanser hücrelerini ve tümör dokusunu seçici olarak hedef alan kemoterapiler geliştirmek için yeni ve gelişmiş stratejilere ihtiyaç vardır.
Bu bileşiklerin bazıları arı ürünleri gibi kaynaklardan elde edilebilirken, bazıları sentetiktir. Araştırmalar kanser ve normal hücrelerin hücre zarı modellerini oluşturarak, melittinin farklı lipit (yağ) moleküllerini nasıl hedef aldığını tespit etme ve böylece seçiciliğin moleküler temelini anlama üzerine yoğunlaşacaktır. Özellikle arı zehrine alerji duyan bünyeler kansere karşı tedavi olmak isterlerse nasıl bir risk oluşabilir ve nasıl giderilir onun üzerinde de çalışmalar ve tartışmalar devam etmektedir.
Akciğer kanseri, erkeklerde ve kadınlarda kanserle ilişkili tüm ölümlerin önemli bir yüzdesini oluşturur ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri en sık görülen akciğer kanseri türüdür. Apitoksin’in (arı zehri) başlıca aktif bileşeni olan melittinin epidermal büyüme faktörünün sebep olduğu küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinin yayılmasını ve metastazını önemli ölçüde engellediğini göstermiştir. 1 ve 10 mg/kg dozlarında melittinin deri altına enjeksiyonu, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tümör büyümesini sırasıyla %27 ve %61 oranında önemli ölçüde baskılamıştır. Ayrıca, melittin küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinde vasküler endotelyal büyüme faktörünün salgılanmasını önemli ölçüde engellemiş, oksijen eksikliğine (hipoksiye) bağlı faktör 1-α’nın protein çoğalmasını azaltmıştır.10
Araştırmalar arttıkça bir hayvanın adının Kur’an’da bir sûreye konulmasının hikmetlerini daha iyi anlayacak ve Peygamber Efendimiz’in her hastalığın çaresi olduğu müjdesinin teşvikiyle inşallah bu hedefe daha fazla yaklaşmak mümkün olabilecek gibi görünüyor. Tabiî ki ilaç piyasaya çıkıncaya kadar mevcut tedavilere devam edilmesi gerekmektedir.
* HER2: Kanser hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir protein olan “insan epidermal büyüme faktörü reseptörü-2”nin kısaltmasıdır. Bu protein kanser hücrelerinin hızlı büyümesini teşvik ederek, yayılmasına sebep olduğundan bazı kanser türlerinde bu protein daha yüksek miktarda üretilir.
Kaynaklar
1-Duffy, C., Sorolla, A., Wang, E. et al. (2020): Honeybee venom and melittin suppress growth factor receptor activation in HER2-enriched and triple-negative breast cancer. npj Precis. Onc. 4, 24. https://doi.org/10.1038/s41698-020-00129-0
2-Tu, W. C., Wu, C. C., Hsieh, H. L., Chen, C. Y. & Hsu, S. L. (2008): Honeybee venom induces
calcium-dependent but caspase-independent apoptotic cell death in human
melanoma A2058 cells. Toxicon 52, 318–329.
3-Sisakht, M. et al. (2017): Bee venom induces apoptosis and suppresses matrix metaloprotease-2 expression in human glioblastoma cells. Braz. J. Pharmacogn.
27, 324–328.
4-Killion, J. J. & Dunn, J. D. (1986): Differential cytolysis of murine spleen, bone-marrow and
leukemia cells by melittin reveals differences in membrane topography. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 139, 222–227.
5-Jo, M. et al. (2012): Anti-cancer effect of bee venom toxin and melittin in ovarian cancer
cells through induction of death receptors and inhibition of JAK2/STAT3 pathway. Toxicol. Appl. Pharmacol. 258, 72–81.
6-Zarrinnahad, H. et al. (2018): Apoptotic effect of melittin purified from iranian honey bee
venom on human cervical cancer Hela cell line. Int. J. Pept. Res. Ther. 24, 563–570.
7-Wang, X. et al. (2018): Melittin-induced long non-coding RNA NONHSAT105177 inhibits
proliferation and migration of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cell Death Dis.
9, 940.
8-Issam, A.-A., Zimmermann, S., Reichling, J. & Wink, M. (2015): Pharmacological synergism of bee venom and melittin with antibiotics and plant secondary metabolites against multi-drug resistant microbial pathogens.Phytomedicine 22, 245–255.
9-Doublet, V., Poeschl, Y., Gogol-Döring A. et al. (2017): Unity in defence: honeybee workers exhibit conserved molecular responses to diverse pathogens. BMC Genomics. 18 (1): 207.
10-Su-Fang, Chen, Z. (2017): Melittin exerts an antitumor effect on non‑small cell lung cancer cells. P.3581-3586.https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6970
